DNA和组蛋白修饰作为表观遗传中最为重要的因素，一直是生物学研究中的热点领域之一，在细胞正常生理过程以及疾病的发生发展中都具有非常重要的研究价值和科学意义。组蛋白甲基化或对应的去甲基化过程对于基因的转录表达、细胞增殖分化等起着至关重要的调控作用，相关甲基化酶基因的突变异常会导致多种遗传疾病和癌症。
组蛋白H3第4位赖氨酸的甲基转移酶MLL就因为其基因易位重排所引起的混合系白血病(Mixed Lineage Leukemia)而得名，与造血功能密切相关。MLL基因编码了6个包含甲基转移酶结构域的相关蛋白。实验发现，MLL甲基转移酶与其他修饰酶不同，它行使功能需要多个辅助蛋白WDR5、RbBP5、AshL2组成复合体才能完成甲基化修饰过程。由于缺乏原子分辨的结构，整个复合物如何有效地实现甲基化修饰一直无法被研究清楚。实验合作者上海生科院生化与细胞所、国家蛋白质中心（上海）研究员雷鸣和陈勇团队，经过多年的努力，获得了这一重要复合物的晶体结构，同时被解析的还有MLL酶单体，以及与底物结合的复合体结构，为这一重要生理过程的微观机理解析奠定了结构基础。
尽管有了单体和复合物的晶体结构，但是由于得到的是静态结构，构象变化不明显，无法阐明辅助蛋白以及MLL甲基化酶修饰底物过程的动态学分子机制。为了回答这一关键科学问题，李国辉与实验合作者密切合作，提出和设计了结合增强型采样技术的分子动力学模拟方案，以及利用QM/MM/MD方法计算底物结合和催化过程自由能的研究思路。通过动态学模拟发现，MLL酶家族不同成员都具有类似的动态学特性。在有辅助蛋白存在情况下，MLL酶活性口袋区域关键残基的动态学特性有很大变化，而且它们之间运动的相关性也有很大差异，辅助蛋白的存在导致了活性口袋区域的关键残基运动更加倾向于一致性，适合于稳定底物，而没有辅助蛋白存在时关键残基运动趋于无规则，不利于底物结合。这与相应的核磁共振实验非常吻合，验证了上述动态学模拟的正确性。同时，针对底物结合和催化过程自由能变化的定量理论计算研究发现，对于同一个MLL甲基化酶而言，有辅助蛋白存在情况下底物催化反应的自由能能垒确实会有所下降，利于反应的进行。对MLL甲基化酶不同家族成员的整个甲基化修饰过程而言，底物结合要比底物催化更具有选择性，也就是说，当底物结合到活性口袋之后，催化反应的发生对于被研究的MLL家族成员没有太大差别，整个修饰过程的限速步骤在于底物结合。从动态学和定量角度阐明了MLL甲基化酶及其与辅助蛋白组成的复合物对于底物结合以及催化过程调控的分子机制，为复杂的复合物蛋白酶的功能机理研究提供了崭新的研究思路。文章得到了审稿人的高度评价：“作者提出了根本性新颖的概念。”
又讯，该团队在生物分子理论模拟应用研究方面也取得了重要进展。生物分子体系的复杂之处在于它在自身空间尺寸和行驶功能的时间尺度上同时跨越多个数量级，无法用单一时空尺度模型来精确描述，为了研究不同尺度的实验对象和现象，必须建立和使用多精度理论模型。随着各种结构生物学实验技术和手段的不断发展与完善，越来越多的复杂生物分子的结构被解析出来，使得对于复杂生物现象的微观机理研究获得了前所未有的原子分辨信息。但是，目前生物分子模拟研究的模型方法大多数还是局限于传统的、基于固定点电荷的全原子模型，在精度上还与量子力学有一定差距；另一方面，在描述超大型生物分子体系的时候计算速度非常缓慢，达不到微秒甚至更长时间尺度模拟的要求。新的高精度分子模型的提出以及计算机硬件的飞速发展为高精度高效率理论研究生物大分子结构与功能性之间的关系提供了强有力的支撑。
为了研究和回答超大型蛋白质分子机器工作的微观分子机理，由于计算机速度的限制，以往的粗粒化分子模型都追求计算速度而忽略了计算精度，使得计算结果过于粗糙，物理意义不明确导致无法正确还原成全原子模型，这样的粗粒化模型对于大尺度的自组装有一定的用途，但是在描述分子功能的微观机理方面却无能为力。大连化物所李国辉研究组自2009年以来，率先在国际上提出了速度与精度均衡发展的新型粗粒化分子模型（GBEMP），针对有机分子溶剂、氨基酸分子、完整蛋白质、细胞膜磷脂等一系列生物分子相关体系，进行了系统理论研究和GBEMP模型搭建及验证工作，在国际理论计算化学核心期刊上发表了一系列研究论文。近日，该研究组关于碱基分子以及完整核酸新型粗粒化模型的建立和验证工作发表在J. Chem. Theory Comp.上，并被选为3月刊的封面。
针对一些中等复杂的生物分子及其实验现象，分子之间相互作用描述的精度非常关键，全原子可极化分子力场是最近发展起来，并在国际上引起广泛关注的高精度分子模型，以多极距描述固有静电特性和诱导偶极描述可极化效应的AMOEBA分子力场为代表。但是在传统计算机硬件下基于这个可极化力场的分子动力学模拟计算速度非常缓慢，而且无法针对复杂生物学现象进行增强型采样模拟，造成了这个高精度力场没有得到广泛实际应用。李国辉等近日在最新GPU硬件下实现了这种可极化力场分子动力学模拟程序的高效运行，并且与完整的增强型采样技术相结合，使得这个高精度分子力场的动力学模拟计算速度提高了5至10倍。研究成果以部分封面形式发表在J.Comp.Chem.上。
大连化物所生物分子模拟应用研究取得新进展
