乳癌内分泌治疗经过100多年的发展，目前已经成为术后辅助和复发转移乳腺癌的重要治疗手段。它不仅疗效确切，毒副作用小，且易于被广大医生和患者所接受。近年来，以第三代芳香化酶抑制剂为代表的新一代内分泌治疗药物，在基础研究及临床应用方面成果显著，具有较好的发展前景。本届会议对此进行了较为全面的总结与回顾，现介绍如下。
在药物干预预防乳癌，术后合理选择辅助内分泌治疗药物与方案，及复发与转移乳癌的内分泌治疗三个领域，一直是乳癌内分泌治疗基础与临床研究的重点。根据乳癌对雌激素作用的敏感性，可以将乳癌划分为雌激素依赖型和雌激素非依赖型两种类型，已经为大家所广泛认同。乳癌细胞中雌激素受体的表达水平，可以较为准确的用来预测乳癌对内分泌治疗的反应性，这也是目前唯一、可靠、简便易行的临床指标。孕激素受体与雌激素受体具有相近的信号传导通路，二者联合进行分析，会对乳癌内分泌治疗的反应性作出更充分、更准确的预测。
激素依赖型乳癌的内分泌治疗有两种方式：一种是通过竞争性阻断雌激素与靶器官的结合（内分泌药物与雌激素受体竞争性结合），另一种是通过抑制雌激素的合成途径（卵巢去势或抑制芳香化酶）。
第三代芳香化酶抑制剂是近20年来乳癌治疗中升起的一颗新星。早期研究中，通过同位素标记示踪的方法，对雌激素的合成途径进行研究，发现芳香化酶抑制剂主要通过两个环节发生作用，即抑制了由雄酮转化为雌酮和由睾酮转化为雌二醇过程中的芳香化酶，最终使雌激素合成受到抑制。1978年，体外试验发现，氨基导眠能（第一代芳香化酶抑制剂）能够显著抑制雌激素的合成，达91％以上。在随后的临床个例使用报告中，证实了其显著的疗效，成功地缓解了进展期乳癌导致的骨转移和局部复发。在随后的一系列前瞻性随机试验中，进一步证实了氨基导眠能与肾上腺切除和tamoxifen具有相同的疗效。但是其副反应还是较为严重，需要补充外源性糖皮质激素和盐皮质激素，以缓解因肾上腺功能受抑制而导致的功能不全。第二代芳香化酶抑制剂虽然在疗效和副作用方面均有改善，但是很快就被优势更为明显的第三代芳香化酶抑制剂所取代。
第三代芳香化酶抑制剂（AI）对芳香化酶的抑制能力较第一代增加数百倍，对雌激素合成，抑制达93％以上，且毒副反应很小。一系列早期临床研究结果表明，在进展期乳癌，第三代AI的临床获益率（CR，PR，稳定超过6个月）较tamoxifen提高10％左右。在早期乳癌的辅助治疗中（ATAC，BIG1－98试验），AI在无病生存率较tamoxifen获益明显，但总生存上无显著差异。在2006年公布的IES031试验中，出现了总生存上获益的趋势（p＝0.05），还有待于今后的进一步随访观察证实。
芳香化酶抑制剂在使用过程中，常常会有部分患者出现耐药，最终导致治疗的失败。对于导致AI治疗失败的机理研究，近年来取得了一些进展。普遍认为，乳癌细胞在去雌激素条件（AI治疗）下，部分细胞会逐渐对低浓度雌激素环境产生适应，转变为雌激素超敏感细胞。实验证明，雌激素超敏感细胞对极低浓度雌激素的刺激作用反应敏感，在低浓度雌激素环境下，其生长速度显著快于野生细胞。这主要是因为细胞生长因子信号传导通路上调后，对雌激素受体（ER）产生的增效作用有关，其放大了ER对雌激素敏感性。
生长因子信号传导通路上调主要是通过下述路径实现：雌激素→细胞膜ERa→Shc→Ras→Raf→MEK→MAPK活性增加→细胞核内ERa和Elk－1，导致细胞增殖。进一步试验还发现，通过阻断MAPK和PI－3－K信号传导途径，可诱导超敏感细胞转化为野生细胞。从另一角度，说明了信号传导通路的存在和其可逆性。根据此原理，临床上可以使用靶向治疗将超敏感细胞转化为"正常"细胞，此时再使用AI治疗，可以显著提高疗效。在本届会议上，来自加拿大John R Mackey 报告trastuzumab联合阿那曲唑，治疗HER2过表达和激素受体阳性转移性乳癌的一项III期试验（TAnDEM试验）。试验将207例患者随机分为两组，一组为阿那曲唑（A）1 mg/day，另一组为trastuzumab（ 4 mg/kg d1，2 mg/kg qw）联合阿那曲唑（A＋H）。两组相比，在无进展生存时间（4.8月对2.4月，p＝0.0016），临床获益率（42.7% 对27.9%，p=0.026）和疾病进展时间（4.8月对2.4月，p＝0.0007）方面，A＋H组较A组均有显著提高。在总反应率（20.3%对6.8%，p＝0.018）和总生存（28.5月对23.9月，p＝0.325）上，A＋H组也获益明显。亚组分析发现，无肝转移患者中，A＋H组在无进展生存（7.7月对3.8月，p＝0.0006）和总生存（41.3月对32.1月，p＝0.04）上，均有显著提高。上述结果表明，通过阻断生长因子的信号传到途径，（Herceptin阻断HER2信号通路）可以显著地增加内分泌药物的疗效。
那么，超敏感细胞是通过何种机制上调生长因子的信号传导通路？试验表明，雌激素可以显著增加MAPK的磷酸化和活性，同时也可以通过诱导IGF－1R的磷酸化并与Shc/ER构成一个复合体，对其下游信号通路产生刺激作用，诱导细胞增殖。实验室条件下，对长期应用Tamoxifen进行抑制的细胞，使用Gefitinib阻断EGFR通路，发现可以显著推迟Tamoxifen耐药的发生时间。联合使用多种靶向药物，针对不同的信号传导通路进行阻滞，可以使Tamoxifen治疗失败的时间显著延长，效果令人振奋。
雌激素主要通过两种机制诱导乳癌发生，一是通过雌激素直接刺激细胞增殖、分裂，诱导突变。一是通过雌激素的代谢产物诱导DNA错配修复，发生点突变。抗雌激素治疗（Tamoxifen）是通过阻断第一种方式抑制肿瘤的生长。而AI则同时具有阻断上述两种途径的功能。一系列术后辅助内分泌治疗的临床试验也证实，在乳癌术后AI辅助内分泌治疗中，AI在减少对侧乳癌发生上较Tamoxifen具有显著的优势（ATAC，BIG1－98，IES031，MA17，ABCSG试验），其原因可能与上述机制有关。
有理由相信，内分泌治疗和靶向治疗无疑是乳癌治疗有广阔发展前途的两个主攻方向，AI与靶向药物的联合应用，不仅提高了乳癌的疗效，也为乳癌的个体化治疗提供了可能。 AI未来的最大优势可能在于乳癌的药物预防，这将从根本上改变乳癌的治疗模式。
